Вера Федоровна Комиссаржевская родилась 27 октября (8 ноября) 1864 года в Петербурге. Ее отец, Федор Петрович, за двадцать лет сценической деятельности стал популярнейшим лирическим тенором, затем педагогом. Мать Веры, Мария Николаевна, дочь командира Преображенского полка Шульгина, тайно обвенчалась с Комиссаржевским. Шульгин отрекся от дочери и ушел в отставку.
Старшая дочь, Вера, была любимицей в семье. Гувернантка выучила ее считать, а затем и читать. В доме Комиссаржевских часто бывали известные актеры, певцы, педагоги. Федор Петрович особенно подружился с композитором Модестом Мусоргским. Вера сочиняла, играла и даже пела в домашних спектаклях. В десять лет ее отдали в частную гимназию Оболенской. У девочки была прекрасная память, она заучивала стихи с первого чтения. Она легко увлекалась новым предметом, но так же легко оставляла его. Учителя считали ее ленивой.
Федору Петровичу порой казалось, что гимназия плоха, и он переводил девочку в частный пансион. Затем забирал ее домой, уверяя себя, что домашние учителя лучше гимназических. Вера училась в гимназии Коломенской, Петербургской, была пансионеркой Ивановского училища. Всю жизнь потом она чувствовала недостаток образования.
Когда ей было тринадцать лет, отец ушел из семьи и женился на княжне Курцевич. Мария Николаевна осталась с тремя дочерьми в Вильно, в своем небольшом поместье. Вера училась в Виленском институте благородных девиц.
Будущее светской барышни разумелось само собой — поклонники, женихи, замужество. Первое же сильное чувство сделало ее женой графа В.Л. Муравьева, художника-пейзажиста. Брак длился всего два года (1883—1885). Чуть ли не с первых же дней совместной жизни начались жестокие размолвки и ссоры. Муж оказался пьяницей и подлецом, соблазнившим ее старшую сестру Надежду (она родит от него ребенка). Когда произошел разрыв, Комиссаржевская пыталась отравиться, затем перенесла тяжелый психический недуг. «Тогда случилось со мной что-то ужасное. Я сошла с ума и была в сумасшедшем доме целый месяц», — вспоминала Вера Федоровна.
Несколько лет безнадежности, отчаяния, томительного безделья. И каждый последующий год с болезнями и нуждой был похож на предыдущий.
В 1887 году, лечась на водах в Липецке, она познакомилась с Сергеем Ильичом Зилоти, морским офицером, поклонником театра и музыки. На правах жениха (брак этот не состоялся) он привозит Веру в свое родовое имение Знаменка Тамбовской губернии, где жили две его сестры и четыре брата. Комиссаржевская подружилась с младшей из сестер, Марией Ильиничной. По вечерам они пели модные тогда цыганские песни.
Доктора требовали, чтобы друзья подыскали Вере Федоровне дело, которое могло бы захватить ее. Таким делом стал для нее театр. Комиссаржевская начала брать уроки у прославленного артиста Александринского театра и педагога Владимира Николаевича Давыдова. Самобытность ученицы, заложенная в самой природе ее дарования, была очевидна. Давыдов посоветовал ей поступать в театральное училище.
Осенью 1890 года Вера и ее сестра Ольга приехали к отцу в Санкт-Петербург (к тому времени он расстался с княжной). Девушки посещали оперный класс Общества искусства и литературы, который вел Федор Петрович. В феврале 1891 года Общество выпустило свой программный спектакль — «Плоды просвещения» Л. Толстого. Вера под псевдонимом Комина сыграла роль Бетси. Но после того как Комиссаржевский покинул училище, сценическое образование его дочерей закончилось.
Вера поехала в театр Новочеркасска к антрепренеру Н.Н. Синельникову. Дебют ее состоялся 19 сентября 1893 года в спектакле «Честь» Г. Зудермана. За пять месяцев Комиссаржевская сыграла в пятидесяти восьми новых пьесах. Каждые два-три дня — премьера, часто в течение одного вечера — два спектакля. Днем репетиции, а по ночам — зубрежка ролей. Редкая рецензия пропускает ее имя. Через три месяца после дебюта авторитет ее бесспорен. «Игру Комиссаржевской нельзя назвать искусством — это сама жизнь», — писала газета «Донская речь».
Покинув Новочеркасск, Комиссаржевская едет на гастроли по приглашению Тифлисского артистического общества и выступает в комедиях «Денежные тузы», «Сорванец», «Летняя картинка». После Тифлиса она играет в дачном театре в пригороде Петербурга Озерках. Летом 1894 года Комиссаржевская исполнила четырнадцать новых драматических ролей. Об ее успехе много говорили в столичных театральных кругах. Однако она отказалась перейти на императорскую сцену и продолжила карьеру в Виленском театре, где ей был обещан выбор ролей.