Анна Маньяни родилась 7 марта 1908 года в Риме. Отец неизвестен, мать работала портнихой; после рождения дочери она вышла замуж за австрийца и уехала в Египет.
Анну воспитывали бабушка, тетки и дядя. Она росла трудным, впечатлительным, нервным ребенком. В девять лет ее отдали в колледж сестер-монахинь. Девочке там не понравилось и ее вернули домой.
В январе 1927 года Анну без экзаменов приняли в римскую Академию драматического искусства Элеоноры Дузе. Он попала на актерский курс, который вел Сильвио д'Амико.
Училась Маньяни хорошо и после окончания Академии была принята в труппу Никкодеми — Вергани — Чимара. И началась ее жизнь в искусстве: «роли субреток, со скоростью молний пробегающих по сцене со словами: „Кушать подано“. Отчаяние, приступы хандры, слезы унижения». В 1928 году труппа должна была отправиться на гастроли в Аргентину. Но этот год принес одни разочарования. Карло Дзекки, талантливый итальянский пианист, за которого Анна собиралась выйти замуж, попал в автомобильную катастрофу. Труппа Никкодеми распалась. И самый большой удар — смерть бабушки, единственного по-настоящему близкого ей человека.
Анна поступает в труппу Антонио Гандузио, знаменитого постановщика ревю. Гандузио ввел ее в мир кино — в 1934 году Маньяни дебютировала в эпизодической роли в картине «Слепая из Сорренто».
3 октября 1935 года происходит очень важное событие в ее жизни, она выходит замуж за Гоффредо Алессандрини, известного режиссера, блестящего красавца, в которого Анна влюбилась с первого взгляда.
Она наслаждалась своим новым положением, домом и почти не работала, «потому что была женой своего мужа, а быть одновременно женой и актрисой не умела». Единственная полноценная роль Маньяни в это время — роковая женщина в детективной пьесе «Маскарад Сан Сильвестро», поставленной труппой де Рего.
Но Алессандрини уходит к другой. Анна пытается найти утешение в работе. В самом центре Рима Антон Джулио Брагалья открывает маленький «Театр дельи арти», в котором Маньяни с успехом играет главные роли в «Окаменевшем лесу» Шервуда и в «Анне Кристи» О'Нила.
Кино ей нравилось. Но пока Маньяни доставались эпизодические, характерные роли. Федор Оцеп, снимавший ее в картине «Княжна Тараканова» (1938), постоянно твердил: «Нет, с таким лицом не быть тебе киноактрисой. Посмотри только на свой нос! И свет на твое лицо не ложится: ты вся кривая, асимметричная!» Анна знала это, но не падала духом.
Истинный триумф, популярность у народа принес ей сезон на эстраде, который она отыграла в труппе Гандузио в паре с известным комиком Тото. Именно здесь, в ревю, рождался тот образ народной героини, воплощенный ею вскоре на экране, «медузы», как назовут впоследствии ее внешность кинокритики.
И именно ее, Маньяни, собирался Висконти снять в своем первом фильме, знаменитой «Одержимости», но не снял, потому что она в ту пору ждала ребенка. 23 октября 1942 года у Анны родился сын Лука. Когда в конце войны Висконти преследовали фашисты, Маньяни прятала его в своем доме — тряслась от страха, как она честно признавалась, но прятала.